항생제 (antibiotics)

항생제 (antibiotics)

자료출처 : 의학백과

설명

항생제는 미생물에 의해 만들어진 물질로서, 다른 미생물의 성장이나 생명을 막는 물질을 말합니다. 그러나 항생제 중에는 미생물에서 유래하지 않고 합성된 것도 있습니다. 처음 발견은 미생물에서 했지만 인공적으로 합성된 약물이나 기존 항생제의 구조 중 일부를 변경해 만든 반합성 약물 등이 있는데, 이러한 약물은 ‘항생제’보다는 ‘항균제’라고 하는 것이 더 정확한 표현이라고 하겠습니다.

 

 또한 세균 이외에 진균(곰팡이)이나 바이러스 등 미생물에 작용하는 약제는 항균제라는 표현이 적절하지 않으며, 이러한 약을 모두 포함시킨다면 ‘항미생물제제(antimicrobial agents)’라고 하는 것이 더 정확한 표현입니다. 편의상 여기서는 세균에 작용하는 약제에 국한해 ‘항생제’를 설명하겠습니다.

 

항생제는 작용 기전이나 항균 영역에 따라서 분류할 수 있습니다. 항균 영역이란 항생제가 어떤 종류의 세균에 효과적인지를 의미합니다. 보통 세균을 크게 분류하면, 그람염색이라는 방법으로 세균을 염색할 때 염색되는 색깔에 따라 그람음성균이나 그람양성균으로 분류하고, 모양에 따라 막대 모양의 막대균, 공 모양의 알균으로 분류하며, 자라는 데 산소가 필요한지 유무에 따라 호기성 세균, 혐기성 세균 등으로 분류하고 있습니다.

 

실제 임상에서는 그람양성 알균과 그람음성 막대균이 가장 흔합니다. 그래서 항생제를 처방하는 의사들은 그람양성균에 효과적인 항생제, 그람음성균에 효과적인 항생제, 혐기성 세균에 효과적인 항생제 등으로 구분해 항생제를 처방할 때 실용적으로 활용하고 있습니다.

 

항생제는 세균뿐만 아니라 인체 세포에도 해로울 수 있습니다. 그러므로 아무리 좋은 항생제라 하더라도 인체 세포에 많은 영향을 끼친다면 치료제로 사용할 수 없습니다. 따라서 항생제의 표적은 미생물에만 존재하거나 미생물의 성장이나 증식에 필수적인 것이어야 하며, 인체 세포에는 없는 것이어야 합니다.

 

이렇게 미생물에만 영향을 주는 작용을 선택적 독성이라고 하며, 대표적인 예가 페니실린 같은 베타락탐계 항생제입니다. 베타락탐계 항생제는 인체 세포에는 없는 세포벽의 합성을 억제하기 때문에 안전하게 투여할 수 있는 것입니다. 항생제의 특징적인 작용 기전과 그에 해당하는 대표적인 항생제 종류를 소개하겠습니다.

 

항생제의 작용 기전

항생제의 작용 기전에 따른 분류는 다음과 같습니다.

1) 세포벽 합성 억제

세균은 인체 세포에는 없는 세포벽이라는 구조로 둘러싸여 있어 인체 내의 삼투압보다 훨씬 높은 세균 내 압력을 유지하며 살아갈 수 있습니다. 세균이 생존하는 데 필수적인 기능을 하는 세포벽의 각 합성단계에서 합성을 억제하게 되면 세균은 파괴됩니다. 세균의 세포벽 합성을 억제하는 항생제에는 베타락탐계 항생제(페니실린, 세팔로스포린 등)와 반코마이신 같은 항생제들이 포함됩니다.

 

세포벽 합성을 억제하는 항생제는 주로 증식 중인 세균에 대해서만 항균작용을 나타내게 됩니다. 그러나 세균 중에는 세포벽이 없는 마이코플라스마(mycoplasma) 등과 같은 세균이 있는데, 이와 같은 세균에는 세포벽 합성을 억제하는 항생제를 아무리 투여해도 항균효과가 없으며, 인체 세포에도 세포벽이 없기 때문에 영향을 미치지 않습니다.

 

2) 세포막 기능 억제(세포막 투과성의 변화)

세포막은 투과 장벽으로 선택적 능동수송을 수행함으로써 세포 내부의 구성물질을 조절하는데, 이러한 투과성이 변화되면 고분자 물질이나 이온들이 세포를 빠져나와 세포가 사멸됩니다. 세균과 진균의 세포막은 인체 세포의 세포막과 달라 선택적 화학요법이 가능합니다. 즉, 세포막에 작용하는 항생제는 세포막의 투과성을 변화시켜 세균으로 해금 세포 안과 밖의 균형을 잃게 해 사멸하게 합니다.

 

그러나 대량 투여시에는 인체 세포에 대해서도 독성을 일으킬 수 있습니다. 세포막 기능을 억제하는 약제로는 항진균제와 그람음성균에 작용하는 폴리믹신(polymyxin) 등이 있습니다. 항진균제로는 암포테리신(amphotericin B), 케토코나졸(ketoconazole), 플루코나졸(fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole) 등이 대표적입니다.

 

3) 단백합성 억제

세균이 증식하려면 필요한 단백이 세포질 내에서 합성돼야 합니다. 이 단백합성이 억제되면 세균은 증식할 수 없게 됩니다. 아미노글리코사이드(aminoglycoside), 테트라사이클린(tetracycline), 매크로라이드(macrolide), 린코사마이드(lincosamide), 클로람페니콜(chloramphenicol) 등이 세균의 단백합성을 억제함으로써 항균작용을 나타냅니다. 인체 세포의 리보솜은 세균의 리보솜과 다른 구성을 하고 있어 위의 항생제 영향을 적게 받게 됩니다.

 

4) 핵산합성 억제

핵산합성을 억제하는 항생제는 세균 증식에서 필요한 과정인 DNA의 전사 및 RNA 형성을 방해해 항균작용을 나타냅니다. 항결핵제인 리팜핀(rifampicin)은 DNA 의존성 RNA 중합효소와 결합해 RNA 합성을 방해함으로써 항균작용을 나타냅니다. 내성 균주는 염색체 변이에 의해 RNA 중합효소가 변화해 리팜핀과 결합하지 못하게 됩니다.

 

이 효소는 세균에 있는 것과 인체 세포에 있는 것이 서로 달라 인체에 큰 영향을 미치지 않습니다. 세균의 DNA 복제 과정에는 이중나선이 갈라진 다음 각 가닥이 엉키는 과정을 방지하기 위해 역행으로 틀게 하는 DNA 자이라아제(DNA gyrase)라는 효소가 관여하는데, 퀴놀론계 항생제는 이 효소의 A 밑단위(A subunit)와 결합해 세균 성장을 억제하게 됩니다.

 

5) 엽산합성 억제

핵산 합성의 중요한 전구물질인 엽산의 합성 억제에 관련되는 약물이 항생제로 이용되고 있습니다. 엽산은 DNA 합성에 관여하는 물질이지만 인체에서는 생합성되지 않아 외부의 음식에서 섭취해야 합니다. 그러나 세균은 자체 내에서 생합성해 사용하며 외부에서 생성된 엽산을 이용할 능력이 없습니다.

 

따라서 엽산합성에 관련되는 과정에 장애를 주는 약물은 인체에는 영향을 미치지 않으면서 세균에는 지장을 주어 결과적으로 항균력을 보이게 됩니다. 설폰아미드(sulfonamide)와 트라이메토프림(trimethoprim)을 병용하면 일련의 엽산합성 과정 중 각기 다른 단계에서 억제하는 작용으로 상승효과가 있습니다.

 

종류

1. 베타락탐계(β-lactams)

베타락탐계 항생제는 화학구조상 베타락탐 고리(β-lactam ring)를 기본 구조로 하는 항생제를 말합니다. 페니실린과 세팔로스포린이 베타락탐계의 가장 대표적인 항생제입니다. 그 외에 모노박탐(monobactam), 카바페넴(carbapenem)계 등의 약제도 여기에 포함됩니다. 화학 구조식에 공통적으로 베타락탐 고리를 가지고 있습니다.

 

세균 중에는 베타락탐 고리를 파괴할 수 있는 베타락탐 분해효소를 분비해 이들 항생제에 내성을 나타낼 수 있는데, 베타락탐 분해효소를 억제할 수 있는 약제(베타락탐 분해효소 억제제)를 첨가해 같이 사용하면 항생제 내성을 극복할 수 있습니다. 이미 임상에서는 베타락탐계 항생제와 베타락탐 분해효소 억제제가 복합돼 있는 항생제가 많이 사용되고 있습니다.

 

1) 페니실린계(penicillins)

페니실린은 처음 사용된 직후 그람양성균인 포도알균 감염증 치료에 아주 극적인 효과를 발휘했으나, 사용이 증가하면서 포도알균이 페니실린 분해효소를 생산해 페니실린에 내성을 나타내기 시작했습니다. 페니실린 분해효소는 베타락탐 고리를 가수분해해 항균력을 사라지게 합니다. 페니실린 분해효소를 생산하는 균주가 점차 증가해, 결국 페니실린은 포도알균 감염증 치료에 무용지물이 되고 말았습니다.

 

1960년에는 페니실린 분해효소에 의해 가수분해되지 않는 페니실린인 메티실린(methicillin)이 개발돼, 페니실린 분해효소를 생산하는 포도알균 감염증을 치료할 수 있게 됐습니다. 이러한 부류의 항생제를 항포도알균 페니실린이라고 하며, 여기에는 메티실린 이외에 옥사실린(oxacillin), 나프실린(nafcillin) 등이 있습니다.

 

이들은 공통적으로 포도알균에서 생산하는 페니실린 분해효소에 의해 가수분해되지 않습니다. 그러나 페니실린 분해효소를 생산하지 않는 그람양성 알균에 대해는 페니실린 G의 항균력이 더 좋습니다.

 

페니실린 G는 그람양성 알균과 일부 그람음성 알균에만 항균력이 있고 그람음성 막대균에는 항균력이 없는데, 그 이유는 페니실린 G가 그람음성 막대균의 외막을 투과할 수가 없어 페니실린 결합단백(penicillin binding protein, PBP)과 결합하지 못하기 때문입니다.

 

1961년에 개발된 암피실린(ampicillin)은 일부 그람음성 막대균의 외막을 투과해 PBP와 결합하기 때문에 대장균, 살모넬라균 등을 비롯해 일부 그람음성 막대균에 항균력이 있습니다. 이와 구조가 비슷한 아목시실린은, 항균력은 암피실린과 거의 같지만 위창자관에서 흡수가 잘돼 경구 투여할 때 암피실린보다 높은 혈중 농도를 유지할 수 있습니다.

 

그 후에 개발된 카복시페니실린(carboxypenicillin)은 그람음성 막대균에 대한 항균력이 뛰어나 녹농균까지 항균력이 있습니다. 이러한 카복시페니실린과 항균 영역은 비슷하지만 항균력이 더 강력한 약제로는 유레이도페니실린(ureidopenicillin), 피페라실린(piperacillin) 등이 포함됩니다. 카복시페니실린과 유레이도페니실린을 합해 ‘항녹농균 페니실린’이라고도 합니다.

 

2) 세팔로스포린계(cephalosporins)

세팔로스포린계 항생제는 항균 영역 및 특징에 따라 1세대부터 4세대까지 구분합니다. 세팔로스포린계 항생제는 현재 임상에서 가장 많이 사용되고 있는 항생제 군으로, 개발돼 있는 항생제 숫자도 가장 많습니다. 세팔로스포린계 항생제의 세대 구분은 각 세대별 효과적인 항균 영역에 차이가 있는 것이지 무조건 세대가 높아진다고 해서 강력한 항생제를 의미하는 것은 아닙니다.

 

예를 들어 1세대 세팔로스포린은 그람양성균에 훨씬 더 효과적이며, 3세대 세팔로스포린은 그람음성균에 더 효과적입니다. 즉, 원인균의 종류에 따라서 선택하는 항생제의 종류가 달라지는 것이지 병의 중증도가 높을수록 높은 세대의 항생제를 선택하는 것은 아닙니다.

 

1세대 세팔로스포린은 포도알균에서 생산되는 페니실린 분해효소에 의해 베타락탐 고리가 가수분해되지 않기 때문에 페니실린 분해효소를 생산하는 포도알균에 항균력이 있으며, 이외에도 장구균이나 메티실린 내성 황색포도알균(MRSA)을 제외한 다른 그람양성 알균에도 항균력이 좋습니다. 그람음성 막대균 중에는 대장균, 살모넬라균, 이질균 등에 항균력이 있습니다.

그러나 헤모필루스(haemophilus)를 비롯한 다른 그람음성 막대균에는 항균력이 없으며, 많은 혐기성 세균에도 항균력이 없습니다. 1세대에 속하는 세팔로스포린들은 약제에 따른 항균력의 차이가 거의 없으며, 이들은 혈중 반감기도 거의 같아 1시간 내외이지만, 세파졸린(cefazolin)만은 2시간 정도로 길기 때문에 다른 1세대 약제보다 혈중농도가 높게 유지되고 투여간격도 유리합니다.

 

수술창상 감염 예방을 위해 사용하는 예방적 항생제 선택시 피부 상재균(정상적으로 늘 있는 균)인 포도알균에 효과가 좋은 1세대 세팔로스포린이 가장 적절한 항생제라고 할 수 있습니다.

 

2세대 세팔로스포린은 우선 헤모필루스 인플루엔자(haemophilus influenzae)에 항균력이 있으며, 그 외에는 약제에 따라 항균력에 약간의 차이가 있습니다. 1세대에 비해 그람음성균에 대한 항균 영역이 넓어졌으며, 혐기성 세균에 대해서도 항균력이 매우 좋습니다.

 

3세대 세팔로스포린도 약제에 따라 항균 영역이 조금씩 다릅니다. 주로는 1, 2세대 세팔로스포린보다 그람음성균에 대한 항균력이 좋으며, 크게 녹농균에 항균력이 좋은 것과 그렇지 않은 것으로 나눌 수 있습니다.

 

녹농균에 항균력이 좋은 약제로는 세프타지딤(ceftazidime), 세포페라존(cefoperazone) 등이 있으며, 녹농균에 항균력은 약하지만 그람양성균에도 항균력이 좋은 약제로는 세포탁심(cefotaxime), 세프티족심(ceftizoxime) 및 세프트라이악손(ceftriaxone) 등이 있습니다. 혈중 반감기도 약제에 따라 달라 세포탁심은 1시간 정도로 하루 4회 투여해야 하지만 세프트라이악손은 반감기가 약 8시간으로 하루 한 번 투여로 충분합니다.

 

4세대 세팔로스포린의 특징은 베타락탐 분해효소에 대한 안정성이 기존의 세팔로스포린에 비해 매우 좋으며, 그람음성 막대균의 외막을 매우 빨리 투과한다는 장점이 있습니다. 항균 영역은 그람음성균에 대해는 세프타지딤 정도의 항균력을, 그람양성균에 대해는 세포탁심 정도의 항균력을 갖고 있습니다.

 

3) 모노박탐계(monobactams)

모노박탐은 베타락탐 고리 단독으로 구성된 약제로, 그람음성균에 대한 항균력이 매우 좋은 반면에, 그람양성균이나 혐기성 세균에는 항균력이 거의 없습니다. 또한 베타락탐 항생제에 과민반응을 보이는 환자에게 다른 베타락탐 항생제를 사용하는 것은 교차 과민반응 때문에 위험성이 있지만, 모노박탐은 베타락탐 구조를 갖고 있으면서도 다른 베타락탐 항생제와 교차 과민반응을 갖지 않기 때문에 안심하고 사용할 수 있습니다.

 

4) 기타 베타락탐계 항생제

카바페넴(carbapenem)은 항균 영역이 가장 넓은 항생제로 그람양성균, 그람음성균 및 혐기성 세균에 모두 항균력이 좋은 항생제입니다. 10여 년 전부터 사용되고 있는 이미페넴(imipenem)은 콩팥에서 가수분해된다는 점과 중추신경계에 부작용이 있다는 단점이 있지만, 근래에는 이러한 단점을 보완한 메로페넴(meropenem) 등이 개발돼 있습니다.

 

베타락탐 분해효소를 비가역적으로 억제하는 클라불란산(clavulanic acid), 설박탐(sulbactam) 및 타조박탐(tazobactam )등 베타락탐 분해효소 억제제는 항균력은 거의 없지만 베타락탐 분해효소에 의해 가수분해가 잘되는 베타락탐 항생제와 병합된 약제로 상품화돼 사용되고 있습니다. 대표적으로 암피실린/설박탐, 아목시실린/클라불라네이트, 피페라실린/타조박탐 등이 있으며, 베타락탐 분해효소를 생성하는 균에 대해 항균력이 매우 좋습니다.

 

2. 아미노글리코사이드계(aminoglycosides)

아미노글리코사이드는 그람음성 세균의 외막에 있는 포린(porin)이라는 구멍단백 통로를 통해 세포질 주위 공간으로 이동하며, 이후 능동적인 운반에 의해 세포 내로 이동합니다. 그리고 세균 리보솜의 30S에 비가역적으로 결합해 단백합성을 억제해 살균작용을 나타냅니다.

 

아미노글리코사이드의 특징은 대부분의 그람음성균에 항균력이 좋지만 혐기성 세균에는 항균력이 없으며, 경구 투여시 위창자관에서 거의 흡수되지 않고, 혈관-뇌 장벽을 잘 통과하지 못합니다. 신독성 및 이(耳)독성 등의 부작용이 잘 생기기 때문에, 특히 콩팥기능이 저하된 환자에게는 혈중농도를 측정해 가면서 주의해서 투여해야 합니다.

 

1944년 스트렙토마이세스 그리세우(streptomyces griseus)에서 스트렙토마이신(streptomycin)을 처음 추출해 결핵환자의 치료에 사용했으며, 과거 수십 년간 결핵치료의 1차 약물로 사용돼 왔습니다. 1957년 일본에서는 스트렙토마이세스 카나마이세티쿠스(S. kanamyceticus)에서 카나마이신(kanamycin)을 추출했으며, 카나마이신도 현재는 거의 결핵약으로만 사용되고 있습니다.

 

네오마이신(neomycin)은 항균력이 좋지만 독성이 강하기 때문에 전신 감염증에는 사용하지 못하고, 수술 전이나 간성 혼수에 장내세균 감소를 목적으로 경구용으로 사용하거나, 상처에 대해 연고형태로 사용합니다.

 

1964년에는 겐타마이신(gentamicin)이 마이크로모노스포라(micromonospora)에서 추출돼 그람음성균 감염증 치료에 매우 유용하게 사용됐는데, 이것이 실제적인 아미노글리코사이드 항생제의 시작이 됐습니다. 1971년에 만들어진 토브라마이신(tobramycin)은 겐타마이신 내성인 녹농균에 좋은 효과를 보이고, 신독성이 덜하다고 하지만 내성균의 발현으로 현재는 겐타마이신과 거의 비슷한 항균력을 보입니다.

 

아미카신(amikacin)은 카나마이신의 반합성 유도체로, 아미노글리코사이드에 내성을 일으키는 플라스미드(plasmid) 매개 효소에 대해 안정성을 유지하기 때문에 겐타마이신 및 토브라마이신에 내성을 가진 그람음성 막대균 치료에 효과적입니다.

 

시소마이신(sisomicin)과 네틸마이신(netilmicin)은 마이크로모노스포라 이니오엔시그(micromonospora inyoensis)에서 얻어졌으며 항균 영역은 겐타마이신이나 토브라마이신과 유사하지만 세균의 종류에 따라 다소 차이가 있습니다.

 

아스트로마이신(astromicin)은 히로시마 토양에서 분리된 마이크로모노스포라 올리보아스테르스로라(micromonospora olivoasterspora)에서 만들어졌으며, 다른 아미노글리코사이드와 달리 신독성이 적다는 장점을 갖고 있습니다.

 

이세파마이신(isepamicin)은 겐타마이신 B의 유도체로서, 아미노글리코사이드에 작용하는 여러 효소에 대해 가장 안정적이기 때문에 다른 아미노글리코사이드에 내성인 균을 위해 사용을 제한해야 합니다. 아베카신(arbekacin)은 카나마이신의 유도체로서 기존 아미노글리코사이드의 항균력과 유사하며, 일본에서 메티실린 내성 황색포도알균(MRSA) 감염증 치료제로 허가를 받은 약제입니다.

 

3. 매크로라이드계(macrolides)

매크로라이드란 ‘커다란 고리(large ring)’라는 뜻으로, 세균 리보솜의 50S와 결합해 단백합성을 억제하므로 항균작용을 나타냅니다. 14각형, 15각형, 16각형의 고리 구조로 돼 있으며, 에리트로마이신(erythromycin), 아지트로마이신(azithromycin), 클래리트로마이신(clarithromycin) 등이 있습니다. 이것들은 항균작용에서 큰 차이가 없이 마이코플라스마, 클라미디아(chlamydia), 레지오넬라(legionella), 캄필로박터(campylobacter) 등의 세균에 좋은 항균효과를 보입니다.

 

그람양성균, 나이세리아균(neisseria), 헤모필루스균(hemophilus influenzae), 백일해균 및 혐기성 세균 등에서도 비슷한 항균력을 가지고 있습니다. 그리고 매크로라이드계 항생제는 페니실린에 감수성이 있는 세균에도 항균력이 좋기 때문에 페니실린에 대해 과민반응을 보이는 환자에게 페니실린 대신 투여할 수 있습니다.

 

에리트로마이신은 세균의 50S와 가역적 결합을 해 펩타이드 결합을 정지시키고 결국은 단백질의 합성을 억제해 항균력을 나타냅니다. 특히 그람양성균에서는 그람음성 막대균보다 세포질 내에 약 100배 정도 높은 농도로 분포하므로 보다 강한 항균력을 나타낼 수 있습니다.

 

살균작용은 항생제가 고농도일 때, 세균 수가 적을 때, 빨리 성장할 때에 나타나고, 산도(pH)가 높아지면 에리트로마이신 자체가 염기이므로 비이온화된 항생제가 상대적으로 많아져서 세균을 잘 투과해 항균력이 증가됩니다. 일반적으로 통상 용량으로 체내에서 도달할 수 있는 농도에서는 정균작용만을 나타냅니다.

 

클래리트로마이신은 헤모필루스균에 대한 항균력은 에리트로마이신의 절반 정도이지만, 나머지 대부분의 호기성균에 대해서는 같거나 2배 이상의 항균력을 보입니다. 이외에도 위궤양을 일으키는 헬리코박터나 마이코박테리움 감염의 치료에도 유용하게 사용됩니다.

 

4. 테트라사이클린계(tetracyclines)

1948년 스트렙토마이세스 오레오파시엔스(streptomyces aureofaciens)에서 추출된 클로르테트라사이클린(chlortetracycline)이 처음 소개되면서 호기성 그람양성균 및 그람음성균, 혐기균, 리케차, 마이코플라스마, 클라미디아 등 여러 종류의 세균에 우수한 항균 효과를 보여 ‘광범위 항생제’로 알려지게 됐으며, 말라리아에도 효과가 있습니다.

 

1950년에 옥시테트라사이클린(oxytetracycline), 1952년에 테트라사이클린, 1957년에 디메틸클로르테트라사이클린(demethylchlortetracycline, demeclocycline), 1959년에는 메타사이클린(methacycline)이 개발됐으며, 1960년대에 들어 독시사이클린(doxycycline)과 미노사이클린(minocycline)이 개발됐습니다.

 

1953년 최초로 테트라사이클린에 내성을 갖는 세균이 확인된 이후 현재는 다양한 세균에서 내성이 증가해, 이로 인해 과거에 사용되던 많은 감염증의 치료에서 테트라사이클린을 사용하기 어려운 경우가 많아졌습니다. 그러나 최근에 개발된 티게사이클린(tigecycline)은 메티실린 내성 황색포도알균(MRSA), 반코마이신 내성 장알균(VRE), 페니실린 내성 폐렴알균(PRSP) 등의 내성 세균에도 항균력이 있는 글리실사이클린(glycylcycline) 계열의 새로운 항생제입니다.

 

5. 글리코펩타이드계(glycopeptides)

글리코펩타이드계 항생제는 세균의 세포벽 생합성을 억제하는 강력한 항생제로, 주로 그람양성균에만 작용하는 비교적 좁은 항균 영역을 갖고 있습니다. 여기에는 반코마이신(vancomycin)과 타이코플라닌(teicoplanin)이 포함됩니다.

 

반코마이신은 보르네오섬의 토양에서 발견된 스트렙토마이세스 오리엔탈리스(streptomyces orientalis)에서 얻었습니다. 1958년 처음 임상적으로 사용됐을 때에는 완전 정제가 어려워 부작용이 많았으며, 주로 페니실린에 내성이 있는 포도알균의 치료에 사용됐으나 부작용이 더 적은 메티실린이 등장하면서 그 사용이 급격히 감소됐습니다.

 

그러나 1970년대 말 메티실린 내성 황색포도알균(MRSA)이 점차 증가하면서 반코마이신의 사용이 다시 증가하게 됐고, 또한 정제 기술의 발달로 부작용도 많이 줄어들었습니다. 이후 반코마이신은 중환자실 환자, 항암요법 후의 백혈구감소증 환자, 인공 관절 및 심장 판막수술을 시행한 환자들에게 광범위하게 사용되고 있습니다.

 

타이코플라닌은 악티노플라네스 타이코마이세티쿠스(actinoplanes teichomyceticus)에서 추출된 항생제입니다. 반코마이신이 정맥주사만 가능한 데 비해 타이코플라닌은 근육주사도 가능하고, 반코마이신의 부작용인 홍색피부증(red-man syndrome)도 잘 나타나지 않습니다. 또한 반감기가 반코마이신보다 길어 하루 한 번의 투여가 가능합니다. 항균범위는 반코마이신과 유사하지만 일치하지는 않습니다.

 

수년간 반코마이신은 거의 모든 그람양성 알균에 대해 우수한 항균력을 유지해 왔으나, 1986년 유럽에서 반코마이신에 내성을 보이는 장알균(VRE)이 처음 보고된 이후 최근까지 병원 내에서 VRE에 의한 집락/감염환자의 발생이 현저히 증가했습니다.

 

국내에서도 병원 내에서 분리되는 장알균의 5~15%가 반코마이신에 내성균으로 보고되고 있습니다. 더욱 심각한 것은 VRE보다 병독성이 강한 반코마이신에 내성을 보이는 황색포도알균(VRSA)이 이미 보고되고 있고, 반코마이신의 무절제한 사용이 지속된다면 VRSA의 확산은 시간문제라고 생각합니다.

 

6. 린코마이신계(lincosamides)

린코마이신(lincomycin)은 스트렙토마이세스 링컨엔시스(streptomyces lincolnensis)에서 분리됐으며, 항균력은 에리트로마이신과 흡사하지만 화학적 성상은 다릅니다. 실제 임상에서는 클린다마이신(clindamycin)을 더 많이 사용하는데, 클린다마이신은 린코마이신의 구조를 변화시킨 것으로 위창자관에서 흡수가 더 잘되고 항균력이 더 강하고 부작용이 적습니다. 대부분의 혐기성 세균에 대해 항균력이 좋아서 심부 농양 등 혐기성 세균에 의한 감염이 의심될 때 사용할 수 있습니다.

 

7. 퀴놀론계(quinolones)

퀴놀론은 합성 화합물이며, DNA 자이라아제(DNA gyrase)라는 효소를 억제해 DNA의 복제를 방해하므로 항균작용을 나타냅니다. 최초의 퀴놀론은 날리딕스산(nalidixic acid)으로 1962년에 말라리아 치료제인 클로로퀸(chloroquine)을 정제하는 과정에서 우연히 발견됐습니다.

 

이후 옥솔린산(oxolinic acid)과 시녹사신(cinoxacin) 등이 개발됐으나 날리딕스산과 마찬가지로 작용 범위가 일부 그람음성균에만 국한되고, 심장독성 등의 부작용, 신속한 내성발현 등의 단점들이 많았기 때문에 비뇨기계 감염증 정도에만 일부 사용됐을 뿐 1970년대 말까지는 거의 잊혀져 가던 항생제였습니다.

 

그러나 1980년대에 들어서 이 약제들의 구조에 플루오린(fluorine, F)기와 피페라진(piperazine)기를 붙임으로써 퀴놀론은 새로운 전기를 맞이하게 됩니다. F기를 부착함으로써 그람음성균에서 그람양성균까지 작용 범위를 넓히고, 피페라진기를 붙임으로써 녹농균에 대해서도 항균작용을 가지게 됐으며, 구세대의 퀴놀론에 비해 체내 흡수율이 향상되고 부작용도 줄어들어 오늘날 적지 않은 비중으로 쓰임새가 많아졌습니다. 이러한 새로운 종류의 퀴놀론은 F기를 부착했다는 공통점에 의해 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone, FQ)으로 부릅니다.

 

최근에는 그람음성균 외에도 그람양성균, 특히 최근 문제가 되는 페니실린 내성 폐렴알균(PRSP)에 대한 항균력이 강력한 약제들이 개발됐습니다. 이 약제들로는 목시플록사신(moxifloxacin), 가티플로사신(gatifloxacin), 제미플록사신(gemifloxacin) 등이 있습니다. 퀴놀론계 항생제는 기존의 항생제와 구조식이 달라 내성균의 발현이 어려울 것으로 예상했으나, 예상과는 달리 내성균들이 빠르게 증가하고 있습니다.

 

8. 기타

이외에도 클로람페니콜(chloramphenicol), 설파(sulfa)제 및 트라이메토프림(trimethoprim), 폴리믹신(polymyxin), 박시트라신(bacitracin), 무피로신(mupirocin), 플루시드산(fusidic acid), 스트렙토그라민(streptogramin), 옥사졸리디논(oxazolidinone) 등 다양한 항생제가 과거나 최근에 개발돼 사용하고 있습니다. 이와 같은 다양성으로 인해 이제는 각 항생제의 약동학적 특성과 항균 범위, 항균 기전 등을 고려한 맞춤형 처방이 필요합니다.

 

항생제의 대표적인 부작용

항생제의 부작용은 항생제의 계열에 따라 공통적으로 일어나는 부작용도 있지만, 대부분은 개별 약제와 관련돼 있습니다. 같은 계열의 항생제군 내에서도 부작용에 대한 교차반응이 다양하게 나타납니다. 따라서 임상의들은 계열별로 특징적인 부작용도 알고 있어야 하지만 개별 항생제의 대표적인 부작용들에 대해서도 알고 있어야 합니다.

 

환자가 과거에 부작용을 경험했던 적이 있는 약제는 가능하면 사용하지 않는 것이 좋습니다. 그리고 환자들도 본인들이 중증 부작용을 경험했다면 그 부작용이 어떤 약제에 의한 것인지 정확하게 알고 있어야 합니다. 여기서는 항생제의 대표적인 부작용의 예를 몇 가지 소개하도록 하겠습니다.

 

1. 혈액 부작용

혈액학적 부작용은 다양한 항생제들에 의해 흔히 발생하며 빈혈, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증 등의 형태로 나타납니다. 그중에서도 백혈구 감소증과 혈소판 감소증이 항생제 치료와 관련해 가장 흔히 발생하며, 베타락탐계 항생제와 설파계 성분이 가장 흔한 원인으로 알려져 있습니다.

 

빈혈은 비교적 드물게 발생하는데, 베타락탐계는 자가면역용혈빈혈을 유발할 수 있으며, 크라이메토프림-설파메톡사졸(trimethoprim-sulfamethoxazole)은 엽산 결핍에 의한 거대적혈모구빈혈을 유발할 수 있습니다.

 

과거에 많이 사용했던 클로람페니콜은 비가역적인 재생불량성빈혈을 일으킬 수 있는데, 용량과 무관하게 발생하며, 투여 경로에 따라 입(경구), 곧창자(직장), 국소 혹은 근육으로 투여 시에 발생하고, 정맥 투여로는 발생하지 않습니다. 혈소판 기능장애를 일으켜 출혈성 부작용을 일으키는 약제도 있습니다.

 

2. 과민반응

항생제에 의한 과민성 부작용으로 약열(약에 의한 발열), 약물 발진, 아나필락시스, 스티븐스존슨증후군, 약물 유도성 전신홍반루푸스, 광독성 반응 등이 있습니다. 약열은 항생제의 가장 흔한 과민성 부작용으로, 입원환자 발열의 10~15%가 약열로 보고된 바 있습니다.

 

약열은 어떤 항생제에 의해서도 유발될 수 있으나, 항생제 이외의 약물에 의해서도 많이 유발되므로 약열을 일으킨 원인 약제를 찾기는 쉽지 않습니다. 감염증의 증상은 호전되고 있는데 특별한 원인이 없이 다시 열이 날 때는 약열이 아닌지 반드시 고려해야 합니다. 대개는 원인 약제를 끊은 후 72시간 이내에 정상 체온으로 회복됩니다.

 

약물 발진은 약열을 유발하는 거의 모든 약에 의해 발생할 수 있습니다. 국소적으로 가볍게 나타날 수도 있으나 전신에 심하게 나타날 수도 있습니다. 피부 소견은 반구진 발진에서 표피가 벗겨지는 스티븐스존슨증후군까지 다양하게 나타날 수 있고, 출혈반 양상을 나타낼 수 있으며, 거의 모든 경우 임상경과에 따라 가려움증(소양증)을 동반합니다. 반코마이신을 빨리 주입하면 히스타민 매개반응으로 안면부위가 붉게 달아오르는 홍색피부증(레드맨증후군)을 보일 수 있습니다.

 

아나필락시스는 베타락탐계 항생제에서 가장 빈번하게 나타나는데, 흔히 페니실린 쇼크가 여기에 해당됩니다. 약물 투여 전에 피부반응 검사로 선별검사를 시행하지만 페니실린 외에는 예측하기 어렵고, 페니실린도 100% 예측하지는 못합니다.

 

3. 신경계 부작용

항생제는 다양한 신경학적 부작용을 일으킬 수 있으며, 심각한 부작용으로 뇌염, 발작, 신경근육 차단, 근육 강직, 이(耳)독성, 실명 등이 있습니다. 신경근육 차단은 아미노글리코사이드계열 항생제를 허파(폐)에 분무형태나 복강 세척과 같이 다량이 흡수될 때 발생할 수 있으며, 이런 경우 일시적인 호흡정지를 유발할 수 있습니다.

 

이독성은 아미노글리코사이드나 에리트로마이신을 비경구적으로 투여할 때 가장 흔하게 발생할 수 있습니다. 이독성은 달팽이관 이상에 의한 청력소실과 전정기관 이상에 의한 어지럼증으로 구분되며, 아미노글리코사이드는 대부분 이 두 가지가 모두 관련됩니다.

 

달팽이관 독성으로 인한 청력소실은 비가역적이며, 장기간 혈중 아미노글리코사이드 농도가 높게 유지될 때 발생합니다. 반면 어지럼증은 대개 약을 중단한 후 2~3일 이내에 소실됩니다. 항생제와 관련된 실명은 매우 드문 부작용으로, 항결핵제 중 에탐부톨(ethambutol)에 의한 시신경 독성으로 유발될 수 있습니다.

 

용량을 체중 kg당 25mg 이상의 용량으로 사용할 때 발생할 수 있으며, 실명으로 이어질 수도 있습니다. 항결핵약을 투여받는 환자가 책이나 신문을 읽을 때 시력변화를 느낀다면 정밀한 안과 검사를 받아야 합니다.

 

4. 심장 부작용

심장 전도장애는 항생제에 의해 잘 유발되지는 않으나, 심장 전도장애로 인해 심실성부정맥 등의 부작용이 나타날 수 있습니다. 퀴놀론 계열 항생제 일부가 심장 전도장애를 일으킬 수 있습니다. 드물게 저혈압을 유발할 수도 있습니다.

 

5. 위창자관 부작용

많은 약물들이 구역, 구토 등 위창자관계 부작용을 유발하는데, 항생제도 예외는 아닙니다. 항생제 중에서는 매크로라이드계 항생제의 경구 투여가 가장 어려우며, 심할 때는 약물을 중단해야 할 수도 있습니다.

 

항생제 관련 설사는 다양한 기전으로 유발되는데, 항생제가 큰창자의 상재균 변화를 초래해 독소를 분비하는 세균이 번식하면서 독소에 의한 설사와 장염이 일어나는 경우와, 큰창자 상재균의 변화로 탄수화물 발효 장애를 유발해 장관 내강의 삼투성 농도가 증가해 설사가 일어나는 경우가 있습니다. 대개 근위부 위창자관에서 90% 이상 흡수가 되는 경구용 항생제들은 구역, 구토, 자극성 설사와 관련이 없습니다.

 

6. 간 부작용

항생제에 의한 간 부작용으로는 약제 유도성 간염, 담즙 분비장애, 간 괴사 등이 있습니다. 경미하고 일과성인 혈청 아미노전이효소의 상승은 매우 다양한 약제에 의해 흔히 발생하며, 약제를 중단하면 수일 내에 회복됩니다. 담즙 분비장애는 항생제 이외의 약물에 의해 흔히 유발되며, 항생제 중에는 에리트로마이신이 가장 흔한 유발 약제입니다.

 

7. 신독성 부작용

신독성은 사구체성이나 세뇨관성 독성으로 나타나며, 다양한 항생제에 의해 유발됩니다. 아미노글리코사이드와 반코마이신이 대표적인 신독성 항생제입니다. 아미노글리코사이드에 의한 세뇨관 기능장애는 대개 하루 여러 번 투여하는 요법을 2주 이상 정맥 투여할 때 발생합니다.

 

아미노글리코사이드 사용을 가능한 한 2주 이내로 줄이고, 1일 1회 투여요법을 시행하면 신독성 유발은 매우 낮습니다. 반코마이신은 기존의 신부전증, 다른 신독성 유발 약물과 동시 투여, 고령, 탈수 등의 위험인자가 있을 때 신독성을 잘 유발합니다. 신독성이 나타날 때 투여를 중단하면 대부분 콩팥기능이 회복됩니다.

 

8. 기타 부작용

기타 부작용으로는 정맥염, 관절병증, 힘줄염과 힘줄 파열, 피부 변색 등이 발생할 수 있습니다. 특히 퀴놀론은 어린이의 연골형성을 방해하는 것으로 보고돼 있으므로 소아에게 기본적으로 사용하지 않습니다. 그러나 2~4주 정도의 비교적 단기간 사용으로 연골발생장애나 관절병증을 일으키지는 않습니다.

 

이와 같이 대부분의 항생제 관련 부작용은 약물을 중단하면 가역적으로 신속히 회복되지만, 아미노글리코사이드의 이독성과 같이 비가역적인 독성도 있으며, 스티븐스존슨증후군과 같이 매우 치명적인 부작용도 발생할 수 있으므로 항생제 사용 기간 동안에는 부작용의 징후에 대해 주의를 기울여야 합니다. 또한 아나필락시스로 인한 쇼크로 치명적인 결과를 초래할 수 있으므로 과거 부작용의 병력 조사를 소홀히 해서는 안 됩니다.